Bases fisiológicas de la farmacología adrenérgica

El sistema nervioso tiene dos componentes principales (Imagen 1): el sistema nervioso periférico (SNP) y el sistema nervioso central (SNC).7 Sus funciones incluyen la entrada sensorial, la integración de información y la salida motora. El SNP incluye divisiones sensoriales y motoras. La división sensorial conduce la información desde el SNP al SNC. La división motora conduce las señales del SNC al SNP y se divide en los sistemas nervioso somático (SNS) y autónomo (SNA).7

Imagen 1. El Sistema Nervioso.
Diagrama que muestra los dos componentes principales del sistema nervioso.

La división autónoma del SNP, es decir, el sistema nervioso autónomo (SNA), controla las respuestas involuntarias a través de acciones coordinadas de sus ramas simpáticas (adrenérgicas) y parasimpáticas (colinérgicas).7 La rama parasimpática del SNA es responsable de conservar la energía al regular las respuestas de "reposo y digestión". La rama simpática del SNA moviliza los sistemas del cuerpo para proporcionar energía para las respuestas de "lucha o huida".

La rama simpática del SNA es la fuente principal de catecolaminas endógenas, es decir, dopamina, norepinefrina y epinefrina.8 La norepinefrina se sintetiza principalmente en las terminaciones nerviosas simpáticas, y la epinefrina se sintetiza principalmente en las células cromafines de la médula suprarrenal mediante la modificación secuencial de la tirosina (Imagen 2).8 La activación de la rama simpática y la posterior liberación de catecolamina se inicia mediante señales que se originan en el SNC.8

Imagen 2. La Síntesis de las Catecolaminas: Dopamina, Norepinefrina y Epinefrina.
Diagrama que muestra la síntesis de las catecolaminas.

La conversión de tirosina a DOPA y de DOPA a dopamina ocurre dentro del citoplasma de las células neuronales. La dopamina se transporta a las vesículas sinápticas donde se convierte en norepinefrina. En las células cromafines medulares suprarrenales, la norepinefrina se transporta o difunde de nuevo al citoplasma, donde, bajo la influencia del cortisol, se convierte en epinefrina. Luego, la epinefrina se transporta nuevamente a las vesículas para permanecer almacenada hasta que se libera por exocitosis.

A diferencia de las neuronas simpáticas, que sintetizan y liberan norepinefrina en las sinapsis en órganos específicos, las células neuroendocrinas (cromafines) de la médula suprarrenal sintetizan la epinefrina y la liberan directamente en el torrente sanguíneo para transportarla a órganos específicos.8 En cualquier caso, para producir un efecto biológico / fisiológico, tanto la norepinefrina como la epinefrina deben interactuar con los receptores adrenérgicos (adrenoreceptores), que tienen una distribución específica para cada órgano.7-9

Los adrenoreceptores son selectivos para la norepinefrina y la epinefrina, y se dividen en tres clases principales, cada una de las cuales tiene tres subtipos; α1  (α1A, α1B, y α1D), α22A, α2B, y α2C), y β (β1, β2, y β3).8,9 Cada uno de los subtipos adrenoreceptores es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteínas G (es decir, receptores transmembrana acoplados a proteínas G intracelulares), llamados así porque se unen a nucleótidos de guanina, es decir, difosfato de guanosina (GDP) y trifosfato (GTP).8,9

Las proteínas G están compuestas de subunidades α y βγ. La unión de un agonista a un adrenoreceptor acoplado a proteína G provoca el intercambio de GTP por GDP en la subunidad α.8,9 La subunidad α-GTP se disocia de la subunidad βγ e interactúa con proteínas efectoras como la adenilato ciclasa (Imagen 3), fosfolipasa C, canales iónicos y otras proteínas. Conforme el subtipo del adrenoreceptor y de la isoforma Gα, la Gα puede estimular o inhibir las actividades de los órganos diana.

Imagen 3. Representación esquemática de la interacción de la proteína reguladora agonista-Gs.
Representación esquemática de la interacción de la proteína reguladora agonista-Gs.

Las principales isoformas de Gα incluyen: Gαs (isoforma estimuladora Gα), Gαi (isoforma inhibidora Gα), Gα (generalmente isoforma estimuladora Gα), y Gα12/13(una isoforma G α que interactúa con diversos canales iónicos).8,9 Claramente, los subtipos de adrenoreceptores unidos a las isoformas Gα activan diferentes vías de señalización y tienen efectos únicos en los tejidos diana (Tabla 2). Las señales mediadas por la proteína G se detienen con la hidrólisis de GTP a GDP, catalizada por la actividad de la subunidad α GTPasa.8,9

Tabla 2. Acciones de los mediadores de señalización Gα y los adrenoreceptores.8,9
Subtipo de adrenoreceptor Mediadores de señalización Tejido Efectos
α1 Gαq/Gαi Músculo liso vascular Contracción
Músculo liso del tracto genitourinario Contracción
Músculo liso gastrointestinal Relajación
Corazón Incrementa el inotropismo y el cronotropismo
Hígado Glucogenólisis gluconeogénesis
α2 Gαi Células β pancreáticas Inhiben la secreción de insulina
Neuronas Disminuyen la liberación de norepinefrina

Retroalimentan la inhibición de la transmisión simpática
Músculo liso vascular Contracción
Plaquetas Agregación
β1 Gαs Nódulo sinoauricular Aumenta la frecuencia cardíaca (cronotropismo)
Nódulo auriculoventricular Aumenta la velocidad de la conducción
Músculo cardíaco Aumenta la contracción (inotropismo)
Riñón (células yuxtaglomerulares) Liberación de renina
Tejido adiposo Aumenta la lipolisis
β2 Gαs/Gαi Músculo liso bronquial Relaja los bronquiolos
Músculo esquelético Glucogenólisis
Músculo liso gastrointestinal Contrae los esfínteres

Relaja el intestino
Músculo liso vascular Vasodilatación
Útero Relaja la pared uterina
Vejiga Relaja la vejiga
Células β pancreáticas Aumenta la liberación de insulina
Hígado Glucogenólisis y gluconeogénesis
β3 Gαs Tejido adiposo Aumenta la lipolisis

En el mecanismo prototípico de señalización de adrenoreceptores α1 participa principalmente una Gαq, una isoforma estimuladora Gα. La Gαq activa la fosfolipasa C y aumenta las concentraciones de iones de Ca2+ intracelulares.8,9 El aumento de las concentraciones de iones Ca2+ activan diversas proteínas reguladoras que median las reacciones fisiológicas en varios tejidos. Los adrenoreceptores α1 se expresan principalmente en el músculo liso vascular, el músculo liso genitourinario, el músculo liso gastrointestinal, el corazón, el hígado y el cerebro.8,9

En el mecanismo prototípico de señalización de adrenoreceptores α1 participa principalmente una Gαq, una isoforma estimuladora Gα. La activación de la Gαi incluye la inhibición de la adenilato ciclasa que bloquea la síntesis de AMPc.8,9 Bloquear la síntesis de AMPc disminuye la concentración de iones Ca2+ en la neurona y la liberación de neurotransmisores de las neuronas. Los adrenoreceptores α2 se expresan principalmente en las células β pancreáticas, las plaquetas, los músculos vasculares lisos y en varios sitios del SNC.8,9

El mecanismo de señalización prototípico de los adrenoreceptores β activa principalmente la Gαs , una isoforma Gα estimuladora.8,9 La Gαs activa el adenilato ciclasa que cataliza la síntesis de AMPc. El aumento de la AMPc activa las proteínas quinasas que afectan a una variedad de proteínas intracelulares, incluidos los canales iónicos.8,9 Los adrenoreceptores β1 se expresan principalmente en el riñón y el corazón; los adrenoreceptores β2 en el músculo liso, el músculo esquelético, el hígado y el corazón; y los adrenoreceptores β3 en el tejido adiposo.8,9